Otra mirada

 

Ácido hialurónico y regeneración de tejidos

Denis Couchourel PhD, MBA

Denis Couchourel, Doctor en Filosofía

Director científico y médico de los Laboratorios Vivacy

Introducción

Las primeras publicaciones que describen los resultados clínicos del ácido hialurónico (AH) utilizado como relleno dérmico con fines estéticos datan de principios de la década de 2000 (Duranti F et al, 1998; Pollack S, 1999). (2,20)
Desde entonces, el número de productos registrados para este tipo de indicación se ha disparado, junto con el número de artículos publicados.
Sin embargo, cuando se amplió la búsqueda bibliográfica para incluir palabras clave como "ácido hialurónico Y piel", los primeros datos aparecieron en 1941 y el número de artículos se triplicó. (Figura 1)
Este simple hecho ilustra que el AH endógeno ha sido estudiado durante décadas en la biología básica, particularmente en el contexto de la piel.
El número de estos estudios también ha aumentado exponencialmente en los últimos 20 años, a medida que se han perfeccionado las técnicas analíticas y los equipos de investigación han tomado conciencia de la importancia de esta molécula en la estructura y, sobre todo, en la fisiología de la piel.
No obstante, es evidente que todavía existen algunas dificultades para aunar los resultados generados por los dos tipos de enfoque.
Para los clínicos, los medios para medir la eficacia de los productos después de la inyección están bastante bien desarrollados y son fiables, especialmente desde la llegada de las técnicas de cuantificación digital de los volúmenes creados en el rostro.
También se utilizan numerosas escalas subjetivas, pero validadas, para sistematizar las evaluaciones clínicas publicadas. Por otro lado, las finas interacciones entre el gel inyectado y su tejido objetivo son todavía difíciles de evaluar en humanos, en particular por las dificultades técnicas encontradas y la imposibilidad de realizar fácilmente biopsias durante la eficacia clínica del producto.
Sin embargo, los datos generados en las ciencias básicas antes mencionadas podrían sernos de gran ayuda para tratar de profundizar en los resultados clínicos mejorando el estado del paciente, pero también para trabajar en las hipótesis que explican ciertos efectos secundarios, en particular los retardados.

En un artículo anterior de "Look & Medicine" mencionamos que ya se había caracterizado bien un gran número de receptores celulares de membrana y transmembrana dedicados específicamente a la acción biológica del AH.

La propia existencia de estas estructuras dentro de tejidos como la dermis o la hipodermis es una prueba indiscutible de que la AH puede inducir respuestas celulares masivas, complejas y a veces indispensables para funciones importantes como :
  •  angiogénesis,
  • inflamación,
  • hidratación de los tejidos,
  • la respuesta inmunitaria innata
  • o la curación de heridas (Fallacara et al, 2018).
Todos estos procesos son esenciales para la regeneración de los tejidos y el papel de la HA puede destacarse observando especialmente las consecuencias de la activación de sus receptores más conocidos. Nos limitaremos aquí a los 3 principales: CD44, RHAMM y TLR.

1 Los principales receptores específicos de la HA

1-1 CD44

El CD44 es un receptor transmembrana, del que se han identificado 11 isoformas hasta la fecha.

Funcionalmente, el CD44 está presente en la mayoría de los tejidos, pero con una alta especificidad para los epitelios pluristratificados, tanto queratinizados como no queratinizados.

Su principal característica es que es capaz de unirse a 2 tipos de HA:

  • HA de alto peso molecular (HMW-AH)

  • y HA de bajo peso molecular (LMW-AH).

La activación de CD44 induce entonces señales intracelulares drásticamente diferentes en una u otra situación.

Cuando el HMW-HA interactúa con el CD44, las respuestas :

  • antiinflamatorio,

  • medicamentos antiangiogénicos,

  • Inhibición de la migración

  • y la estimulación de la proliferación celular se ven favorecidas (Noble, 2002)(17).

En cambio, si consideramos la unión de los oligómeros de LMW-HA a CD44, :

  • proinflamatorio,

  • movilidad celular

  • y la migración se ven claramente favorecidos (Gao et al, 2008; Wang et al, 2011). (8,31)

1-2 RHAMM

RHAMM (Receptor para la motilidad mediada por hilauronano) fue el primer receptor de HA clonado por el equipo del Dr. Turley en Canadá.

Está presente en una amplia gama de tipos de células, al igual que el CD44.
Su distribución celular es algo más amplia que la de CD44 porque, además de su versión de membrana, también se ha detectado en el citosol y el núcleo de las células (Turley EA et al, 2002).(30)
El sistema de segundos mensajeros que es capaz de desencadenar en la célula es complejo e implica a numerosas quinasas.
Al igual que CD44, la interacción de RHAMM con HA también depende del tamaño del fragmento. Por ejemplo, se ha demostrado que si los fragmentos de HA que se unen a la RHAMM estaban entre 8 y 2600 unidades de azúcar, la respuesta mitótica aumentaba, así como la motilidad celular (Toole BP, 1997). (28)
En particular, esta propensión de las células a poder desplazarse se explica por la movilización de los cilios en la que intervienen proteínas del citoesqueleto como los microfilamentos de actina y moléculas especializadas en la función de adhesión, como las conexinas, (Sugahara KN et al, 2009; Nagi JI, 1996),(16,25)) o integrinas.
Ni que decir tiene que esta acción también tiene lugar en colaboración con las funciones de migración dependientes de CD44 mencionadas anteriormente.
Otro ejemplo de la importancia de estos movimientos es, por supuesto, la embriogénesis. Durante estos procesos, las intensas fases de mitosis son sistemáticamente precedidas por una fase de síntesis de HA endógena, en primer lugar para permitir que las células aún totipotentes se aíslen y "despeguen" de la matriz extracelular circundante, pero también, una vez divididas, para poder guiar sus migraciones a lo largo de las diferentes láminas del embrión en crecimiento.
A continuación, se produce una disminución de la cantidad de HA circundante a medida que la célula comienza a diferenciarse. (Toole BP, 1997; Brecht M et al, 1986; Knudson CB et al, 1993).(13,28)

1-3 LRT

La gran familia de receptores "Toll-like" (TLR) se descubrió inicialmente en Drosophila, pero los equipos no tardaron en darse cuenta de que existían genes homólogos en los seres humanos.

El Familia de receptores tipo Toll (TLR) se descubrió inicialmente en Drosophila, pero los equipos no tardaron en darse cuenta de que existían genes homólogos en los seres humanos.
Son receptores transmembrana que están presentes en la gran mayoría de los tipos de células.
También son capaces de unirse a un gran número de ligandos, entre los que destaca la HA, especialmente para los receptores TLR2 y TLR4 (Jiang D et al, 2005; Termeer C et al, 2002). (12,27)
Por ejemplo, la interacción del HMW-HA con estos TLR protege al epitelio pulmonar de las agresiones externas y reduce la apoptosis (Jiang D et al, 2005). (12)
Por el contrario, si los ligandos consisten en LMW-HA, la expresión de potentes citoquinas proinflamatorias provoca, entre otras cosas, el reclutamiento de células inmunitarias.
La afluencia de macrófagos y células NK (asesinas naturales), la maduración de las células dendríticas y de las células de Langherans, la migración de las células T CD4+ y, en cierta medida, la atracción de las células B, provocan la creación de un entorno altamente inflamatorio e inmunológicamente reactivo, pero que constituye un paso fisiológico en el proceso de cicatrización de las heridas (Singampalli KL et al, 2020; Fukui M et al, 2000; Jiang D et al, 2005; Hauck S et al, 2021; Termeer C et al, 2002; Larkin J et al, 2006; Iwata Y et al, 2009). (7,10,11,12,15,22,27)
Por supuesto, hay muchos otros receptores que han sido identificados como capaces de inducir una señal, una respuesta a un estímulo causado por su unión a alguna forma de AH endógena.
Sin embargo, en los tres ejemplos descritos anteriormente, es interesante observar que las respuestas celulares pueden ser drásticamente diferentes dependiendo de si el estímulo es con HA de alto peso molecular o con HA de cadena corta.
Se han propuesto varias teorías para explicar esta diferencia, pero la teoría del "rafting" es la más aceptada.
Lo ilustra el Figura 3:

Como ilustración de la importancia del AH en el proceso de vascularización, podemos citar a Olivares et al (18) que demostraron en 2016 el papel crítico que podría tener el AH para la angiogénesis.

La angiogénesis es, por supuesto, un paso fundamental en la reparación de tejidos y la curación de heridas.

Desde este punto de vista, D'Agostino et al (3) demostraron muy bien en 2015 que el HMW-HA, el LMW-HA o la combinación entre los 2 tamaños de moléculas no tenían la misma potencialidad (Figura 5).

Los LMW-HA son mucho más activos en el proceso de reparación, pero también es la mezcla de las 2 especies la que da los mejores resultados en el modelo de estudio considerado (D'Agostino A et al, 2015).(3)

La ciencia básica nos muestra, por tanto, que el AH no es sólo un GAG esencial para la resistencia mecánica de las matrices extracelulares, sino también una molécula biológicamente activa, capaz de impartir un amplísimo espectro de instrucciones a las células circundantes a través de un sistema extremadamente complejo y refinado basado esencialmente en los tamaños del AH considerado.

Dado que las moléculas de AH humanas producidas se caracterizan inicialmente por un elevado peso molecular (por ejemplo, entre 6000 y 7000 kDa en el líquido sinovial de una articulación sana (Fraser JRE y otros, 1997) (6), ahora hay que ver los mecanismos de degradación de que dispone el organismo para variar este tamaño.

2 Degradación de la HA por las hialuronidasas

En los mamíferos, las hialuronidasas son endo-b-acetil-hexosaminidasas que también son capaces de degradar (pero más lentamente) otros glicosaminoglicanos como el condroitín sulfato.
En los seres humanos, se han identificado 3 hialuronidasas (HYAL1, HYAL2 y HYAL3) con funciones específicas respectivas.
Hay un cuarto (PH-20) pero sólo se puede detectar en el acrosoma del esperma.
Además, es interesante señalar que existe un síndrome en humanos caracterizado por la ausencia de actividad biológica de HYAL-1.
Los pacientes afectados suelen ser de baja estatura y, sobre todo, presentan sistemáticamente un edema cutáneo generalizado.
También sufren masas de tejido dolorosas alrededor de las articulaciones y derrames articulares bilaterales. (Natowicz MR et al, 1996; Triggs-Raine B et al, 1999). (29)
Sus macrófagos y fibroblastos contienen grandes vacuolas de aspecto floculento y su concentración de HA en sangre es unas 40 veces superior a la normal.
HYAL1 y HYAL2 no tienen la misma actividad. Estas enzimas no son intercambiables e intervienen en diferentes etapas de la degradación de la molécula de HA.
La figura 6 describe esta secuencia desde el exterior de la célula hacia el interior:
 
En este proceso, los HMW se internalizan en la célula al unirse a los complejos CD44-HYAL2.
En el endosoma así formado, los HMW se degradarán en fragmentos de unos 20 kDa.
El proceso de lisis continúa entonces con la intervención de HYAL1 que dará lugar a la formación de tetrámeros muy pequeños de unos 800 Da.
Todos estos pasos están obviamente muy controlados por actores externos (inhibidores de HYAL1 e HYAL2, intercambiadores de iones ya que estas enzimas son principalmente activas a pH ácido, etc.).
Este control es tanto más importante cuanto que ahora conocemos el poder potencial y las funciones contradictorias que pueden desempeñar los fragmentos de HA en función de su tamaño.
Los bucles de retroalimentación desempeñan un papel fundamental en esta regulación y explican, por ejemplo, por qué la adición de hialuronidasa exógena provoca un aumento de la síntesis de HA (Prehm P, 1984). (21)
Todos estos complejos mecanismos tienen sentido clínico cuando se sitúan en procesos fisiológicos como la cicatrización de heridas.
Este es quizás el mejor ejemplo posible del papel central del AH en la regeneración de los tejidos. 

 

3. HA y curación de heridas (hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación)

Inmediatamente después de la lesión de la piel, se inicia el proceso de curación para restaurar la arquitectura de la piel lo antes posible y detener la hemorragia (Tavianatou AG et al, 2019). (26)
Para ello, las plaquetas liberan una gran cantidad de AH de alto peso molecular (HMW-HA) que facilita el depósito de fibrinógeno que formará el coágulo inicial.
En esta fase, la HA también está muy presente en el líquido edematoso (Figura 6).
De hecho, la HA es también una molécula que puede desempeñar un papel quimiotáctico atrayendo a los neutrófilos que participan en la fagocitosis de los residuos tisulares y la posterior liberación de 3 citoquinas que son esenciales para la continuación de la regeneración de los tejidos (TNF-a, IL-1b, Il-8) Tavianatou AG et al, 2019). (26)
A medida que avanza la fase inflamatoria, el AH acumulado comienza a despolimerizarse bajo la acción de las hialuronidasas. El LMW-HA resultante, junto con proteínas como la fibronectina, guían a los fibroblastos hacia la zona a recolonizar.
Inmediatamente, comienzan a sintetizar cantidades masivas de procolágeno tipo I, de tipo III y para algunos, se diferencian en miofibroblastos para poder inducir una "contracción" de la herida (Webber et al, 2009; Stern R et al, 2006) (24,32)

4 Interacciones entre la HA inyectable y los tejidos

Teniendo en cuenta lo anterior, es legítimo preguntarse cuáles son las consecuencias tisulares de la inyección de un gel reticulado a base de ácido hialurónico de origen bacteriano.
Recordaremos brevemente aquí que el proceso de reticulación consiste en: reaccionar la HA con una molécula que tenga grupos capaces de unirse covalentemente con las moléculas de HA disponibles.
Al hacerlo, las cadenas de HA se acercan físicamente y la cinética de degradación del producto formado se ralentiza (Figura 7).
Así, la vida clínica del producto se hace compatible con las expectativas de los pacientes y los profesionales. Todos los fabricantes de geles han desarrollado técnicas particulares de reticulación y también utilizan diferentes pesos moleculares en su formulación inicial.
Por otra parte, dicha modificación puede tener un impacto significativo en la propensión de las moléculas de AH en el gel reticulado a unirse a los receptores celulares. En particular, para CD44, se ha demostrado una disminución de la afinidad de hasta 40% en función de la modificación química considerada. (Kwon MY et al, 2019). (14)
Por lo tanto, sólo porque un gel reticulado esté hecho de pequeñas moléculas de AH, no necesariamente desencadenaría más reacciones inflamatorias si lo comparamos con otro producto hecho de HMW-HA.
Por otra parte, en el caso de los productos que contienen una parte de HA no reticulada, es indudable que hay que tener cuidado de no utilizar moléculas demasiado pequeñas para evitar la activación de una vía de señalización que conduzca, por ejemplo, a un reclutamiento significativo de células inmunitarias. 
Sin embargo, el hecho es que, aunque sea más lenta, la degradación enzimática de un gel reticulado tiene lugar normalmente en el organismo.
  • En efecto, los sitios activos de HYAL 1 y 2 están localizados en los enlaces glicosídicos entre el ácido glucurónico y la acetilglucosamina (DeBoulle et al, 2013) (5). Por lo tanto, no son modificados por la reacción de reticulación del BDDE.
  • Por lo tanto, esta degradación conducirá necesariamente a la generación de fragmentos de HA de distintas longitudes en las inmediaciones del bolo inyectado.
  • En teoría, es probable que estos fragmentos desempeñen un papel importante en la evolución de los tejidos inmediatamente en contacto con el gel. Así, la síntesis de colágeno o elastina a través de la activación de los fibroblastos dependiente del ligando es perfectamente factible, independientemente de los tamaños de HA utilizados inicialmente en la fabricación del gel.
  • Por el contrario, no se puede descartar el desencadenamiento de una reacción inflamatoria retardada a partir de un determinado nivel de degradación del producto.
  • Esto dependerá del tamaño de las moléculas iniciales, de la intensidad de la actividad enzimática desarrollada en un paciente concreto y, por supuesto, del estado de activación de su sistema inmunitario.

5 Conclusión

El HA es un componente principal presente en todas las matrices extracelulares. Debido a sus propiedades hidrofílicas, durante mucho tiempo se ha limitado a un papel en la gestión de los fluidos intersticiales.

Sin embargo, gracias al progresivo descubrimiento de numerosos receptores capaces de interactuar con él, un gran número de estudios han ido sacando a la luz su papel central en procesos tan vitales como la angiogénesis o la regeneración de tejidos en el contexto de la cicatrización de heridas.

Estas funciones están estrechamente controladas a través de mecanismos de acción muy complejos, pero que se basan principalmente en los efectos diferenciales de la HA en función del tamaño.

Estos hallazgos también nos permiten comprender mejor por qué el recambio de esta molécula endógena es tan rápido, ya que la degradación secuencial de la HA permite al organismo modular con precisión las respuestas de los tejidos en función del estrés.

Estos resultados también abren muchas perspectivas.

¿Hasta qué punto podremos utilizar estas nuevas dianas moleculares para añadir nuevas funciones a los geles de AH inyectables?  

O más exactamente, ¿sería posible controlar la longitud (y por tanto el efecto biológico) de los fragmentos de HA generados durante la lenta degradación de un gel reticulado?

Estas cuestiones son ya de actualidad porque su resolución permitiría probablemente reducir aún más la tasa de efectos secundarios retardados que aún se observan en la medicina estética.     

Bibliografía

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